9강 / 20강

【실습】 보조수용체가 잡는 일곱 글자

223~229번 · 대립유전자 19,000개를 세어도 같은 글자가 나온다

앞 강의 결론은 "다형성은 홈에 있다" 였습니다. 그럼 보조수용체가 잡는 자리는 어떨까요.

이건 예측이 가능합니다. CD8 은 모든 사람의 클래스 I 을 잡아야 합니다. 사람마다 다르면 안 됩니다. 그러니 그 자리는 보존되어 있어야 합니다.

얼마나요? 직접 세어 봅시다.

고등학생보조수용체가 잡는 일곱 글자

CD8 이 클래스 I 의 α3 도메인 을 잡는다. 정확히는 223~229번 자리의 고리다.

이 자리가 얼마나 보존되어 있나

IMGT/HLA 의 전장 대립유전자 19,000개 를 다 세어 본다. 그 일곱 자리가 같은 글자 인가?

기대	근거
거의 완전히 보존	CD8 이 어떤 HLA 든 잡아야 하니까

기능이 요구하는 것이 서열의 보존으로 나타나야 한다 — 확인 가능한 예측

223번 D 는 5,839개 HLA-A 대립유전자 가운데 99.93%가 같습니다.

Python 브라우저에서 실행

# CD8 이 잡는 고리 — 자리마다 몇 %가 같은 아미노산인가
import thla

lo, hi = thla.CD8_LOOP
for gene in ["A", "B", "C"]:
    d = thla.loop(gene)
    n = thla.facts()["hla_n"][gene]
    print(f"HLA-{gene}  (전장 대립유전자 {n:,}개)")
    for _, r in d.iterrows():
        print(f"   {int(r['pos']):>4}번  {r['top_aa']}  {100*r['top_frac']:>7.2f}% 가 같음"
              f"   나온 아미노산 {int(r['n_aa'])}가지")
    print()

DQTQDTE. 이 일곱 글자가 이 강의에서 가장 놀라운 결과입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 세 유전자의 고리 서열을 나란히
import thla

lo, hi = thla.CD8_LOOP
for gene in ["A", "B", "C", "E"]:
    seq = "".join(thla.loop(gene)["top_aa"])
    print(f"   HLA-{gene:<4} {lo}-{hi}   {'  '.join(seq)}")
print()
print("A · B · C 는 서로 다른 유전자입니다. 홈은 완전히 다르게 생겼습니다.")
print("그런데 CD8 이 잡는 자리는 같은 일곱 글자입니다.")

고등학생왜 이것이 좋은 검증인가

이 확인의 성질	내용
예측이 명확	보존되어야 한다
자료가 크다	19,000개 — 우연이 개입할 여지 적음
대조가 있다	홈 자리와 견줄 수 있음

대조가 있다는 것이 중요하다

"223~229번이 보존되어 있다" 만으로는 부족하다. 단백질 전체가 보존되어 있을 수도 있으니까.

그런데 8강에서 홈 자리는 아주 다양하다는 것을 확인했다. 같은 단백질 안에서 어떤 자리는 변하고 어떤 자리는 안 변한다 면 그 차이에 이유가 있다.

같은 분자 안의 대조가 가장 강한 대조다

15배에서 31배 차이입니다. 같은 분자 안에서요.

Python 브라우저에서 실행

# 홈과 고리를 같은 자로 잰다
import thla

for gene in ["A", "B", "C"]:
    e = thla.domain_entropy(gene)
    groove = (e.loc["α1", "mean"] + e.loc["α2", "mean"]) / 2
    d = thla.loop(gene)
    ring = d["entropy"].mean()
    print(f"HLA-{gene}   홈(α1·α2) {groove:.4f}   CD8 고리 {ring:.4f}"
          f"   차이 {groove/ring:>5.0f}배")

클래스 II 쪽은 어떤가 — 여기서 이야기가 조금 달라진다

같은 계산을 CD4 가 잡는 자리(β2 도메인 134~148번)에 해 봅니다. 결과가 클래스 I 만큼 깨끗하지 않습니다. 그것도 그대로 보고합니다.

고등학생구조와 서열이 만나는 자리

이 실습이 하는 일을 한 줄로 줄이면 이렇다.

구조 연구가 알려 준 자리를 서열 자료로 확인한다

증거	출처
CD8 이 α3 을 잡는다	X선 결정 구조
그 자리가 보존되어 있다	서열 자료

두 증거가 독립적이다

구조는 한두 개 대립유전자 로 푼 것이다. 서열은 19,000개 를 본 것이다.

둘이 같은 이야기를 하면 훨씬 믿을 만하다.

서로 다른 방법이 같은 결론에 도달하면 그 결론이 튼튼해진다

차이가 2.5~6.4배입니다. 클래스 I 의 15~31배와는 다른 이야기예요.

Python 브라우저에서 실행

# CD4 가 잡는 자리는 얼마나 보존되어 있나
import thla

lo, hi = thla.CD4_LOOP
for gene in ["DRB1", "DQB1", "DPB1"]:
    e = thla.domain_entropy(gene)
    d = thla.loop(gene)
    seq = "".join(d["top_aa"])
    print(f"HLA-{gene:<6} β1 {e.loc['β1','mean']:.4f}   "
          f"CD4 자리 {d['entropy'].mean():.4f}   차이 {e.loc['β1','mean']/d['entropy'].mean():>4.1f}배")
    print(f"          {lo}-{hi}  {seq}")

이 결과가 뜻하는 것

MHC 제한은 홈에서만 일어난다

당신의 CD8 T세포를 꺼내 다른 사람의 세포와 만나게 하면, CD8 은 아무 문제 없이 붙습니다. 받침대가 같으니까요.

거절은 전부 홈에서 일어납니다. TCR 이 낯선 홈을 만나 이상하게 반응하거나, 아예 못 알아보거나. 이것이 15강 동종반응성의 구조적 뿌리입니다.

고등학생예외는 없나

19,000개를 다 세면 완전히 100% 는 아닐 것이다. 드문 변이가 있을 수 있다.

예외의 가능성	내용
시퀀싱 오류	데이터베이스의 오류
드문 변이	실제로 존재하나 극히 드묾
기능적 결과	CD8 결합이 약할 수 있음

예외를 어떻게 다루나

몇 개인지 세고, 어떤 대립유전자인지 적는다. "거의 완전히 보존" 이 정확한 서술이다.

"100% 보존" 이라고 쓰면 과장 이고, "보존 안 됨" 이라고 쓰면 과소 다.

거의 모두 같다는 것과 모두 같다는 것을 구별해 쓴다

🤔 확인 문제

HLA-A · B · C 의 223~229번 서열이 같다는 사실이 뜻하는 것은?

🤔 확인 문제

CD4 가 잡는 β2 자리에 대해 이 강의가 내린 결론은?

🤔 확인 문제

이 엔트로피 계산의 한계로 이 강의가 밝힌 것은?