18강 / 20강

접시를 치우면 아무도 못 본다

클래스 I 174,982줄이 B2M 한 유전자에 매달려 있다 · HLA LOH

1강부터 여기까지, T세포가 보는 것은 언제나 조각 + 접시 였습니다.

그러면 도망치는 방법도 두 가지입니다. 조각을 바꾸거나, 접시를 치우거나.

조각을 바꾼다

돌연변이 하나가 사라지면 그 조각 하나만 안 보입니다. 다른 조각들은 그대로예요.

접시를 치운다

그 접시에 실리던 조각이 전부 안 보입니다. 한 번에 끝납니다.

종양은 두 번째를 자주 씁니다. 그리고 두 번째에는 지름길이 하나 있습니다.

고등학생접시를 치우면 아무도 못 본다

1강부터 여기까지, T세포가 보는 것은 언제나 조각 + 접시 였다. 접시가 없으면?

아무리 좋은 조각이 있어도 못 본다

MHC 소실 방법	되돌릴 수 있나
B2M 변이·소실	불가
HLA LOH	불가
전사 억제	가능 (IFN-γ)
항원제시 기계 결함	경우에 따라

인식의 사슬에서 가장 앞 고리를 끊는 것이 가장 확실한 회피다

예외가 없습니다. 174,982줄 전부입니다.

Python 브라우저에서 실행

# 클래스 I 은 언제나 무엇과 짝을 이루고 있나
import thla

d = thla.vdj("I")
print("클래스 I 줄의 짝 사슬")
for a, n in d["mhc_b"].value_counts().items():
    print(f"   {a:<10}{n:>10,}")
print()
n = int((d["mhc_b"] == "B2M").sum())
print(f"클래스 I {len(d):,}줄 가운데 B2M 이 짝인 줄 : {n:,}   ({100*n/len(d):.1f}%)")

왜 100% 인가

클래스 I 은 사슬 하나로 서지 못합니다. β2-마이크로글로불린이라는 작은 단백질이 아래에서 받쳐 줘야 접히고, 접혀야 조각을 싣고, 실어야 표면에 올라갑니다.

HLA-A · B · C · E · F · G — 전부 같은 B2M 하나를 쓴다

그런데 B2M 은 15번 염색체의 유전자 하나입니다. HLA 처럼 여섯 벌이 아니라 한 종류예요.

그러니까 B2M 을 망가뜨리면 모든 클래스 I 이 한꺼번에 표면에서 사라집니다. 종양 입장에서는 이보다 값싼 수가 없습니다. 실제로 관문 억제제에 저항하는 흑색종·폐암에서 B2M 변이가 반복해서 발견됩니다.

고등학생174,982줄이 한 유전자에 매달려 있다

VDJdb 에서 클래스 I 항목이 174,982줄 이다. 그 전부가 B2M 하나 에 의존한다.

B2M 이 무엇인가

클래스 I 은 무거운 사슬 + β2-마이크로글로불린(B2M) 두 부분이다. B2M 이 없으면 무거운 사슬이 표면으로 못 올라간다.

	유전자 수
HLA-A · B · C	여섯 (각 두 벌)
B2M	하나 (두 벌)

암세포 입장에서 효율적이다

여섯 개를 다 망가뜨리는 대신 둘만 망가뜨리면 된다. 병목을 치는 것이다.

공통 부품 하나가 전체 시스템의 급소가 된다

구조가 다르면 취약점도 다릅니다. 종양이 CD8 을 먼저 피하는 데는 이유가 있습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 클래스 II 는 같은 약점이 있나
import thla

d2 = thla.vdj("II")
v = d2["mhc_b"].value_counts()
print(f"클래스 II 의 짝 사슬 종류 : {len(v)}가지")
print()
for a, n in v.head(8).items():
    print(f"   {a:<20}{n:>6,}")
print()
print("클래스 II 는 β 사슬 자체가 여러 유전자입니다 - DR · DQ · DP.")
print("하나를 잃어도 나머지가 남습니다. 단일 실패점이 아니에요.")

소실은 한 가지 방식으로 오지 않는다

💥

B2M 변이

클래스 I 전부가 사라집니다. 되돌릴 수 없습니다.

✂️

HLA LOH

아버지 쪽 또는 어머니 쪽 한 벌만 통째로 잃습니다. 남은 접시는 멀쩡합니다 — 절반만 안 보이는 상태예요.

🚚

TAP · 프로테아좀

조각을 홈까지 나르는 길이 끊깁니다. 접시는 있는데 빈 접시입니다.

🔇

발현 억제

유전자는 멀쩡한데 꺼 둔 상태. 인터페론-γ 를 주면 돌아옵니다.

네 번째와 나머지의 차이가 임상에서 큽니다.

고등학생HLA LOH — 더 정교한 회피

완전히 없애는 대신 한쪽만 버리는 방법이 있다.

결과	내용
T세포에게	그 HLA 로 제시되던 신생항원이 안 보임
NK세포에게	남은 한쪽이 있으니 정상으로 보임

왜 NK 를 고려해야 하나

MHC-I 을 완전히 없앤 세포는 NK 의 표적이 된다 ("잃어버린 자기").

그러니 적당히 남기는 것이 최적이다. 두 감시를 동시에 피하는 절충이다.

얼마나 흔한가

비소세포폐암에서 약 40% 에서 HLA LOH 가 발견된다는 보고가 있다. 드문 현상이 아니다.

회피에도 최적점이 있다 — 한쪽을 피하면 다른 쪽에 걸린다

이 강이 앞의 강들과 만나는 자리

이 강의 사실	어느 강에서 왔나	무엇이 뒤집히나
클래스 I 은 전부 B2M 하나를 쓴다	2강 · 홈의 구조	접시 여섯 벌이 한 유전자에 매달려 있다
CD8 은 α3 를 잡는다	9강 · 보조수용체 고리	클래스 I 이 없으면 붙잡을 받침대도 없다
HLA-E 는 거의 단형이다	17강 · 비고전 접시	종양이 고를 수 있는 도피로가 된다
동종반응성은 접시를 본다	15강 · 동종반응성	접시가 없으면 이식 T세포도 소용없다

이 표가 이 강의의 진짜 요점입니다. 접시는 배경이 아니라 부품이고, 부품은 고장 납니다.

고등학생이것이 신생항원 예측에 주는 문제

신생항원 예측은 환자의 HLA 유전형 으로 계산한다.

그런데 종양의 HLA 는 다를 수 있다

사용한 유전형	실제 종양	결과
환자의 혈액 HLA	LOH 로 한쪽 소실	예측이 틀림

없어진 HLA 로 제시될 것으로 예측한 신생항원은 실제로는 제시되지 않는다.

그래서 최근에는

종양의 HLA 유전형 을 따로 확인한다. LOH 를 검출하는 도구(LOHHLA 등)가 나와 있다.

그리고 남은 HLA 로만 신생항원을 예측한다.

환자의 유전형이 아니라 종양의 유전형으로 예측해야 한다

🤔 확인 문제

종양에서 B2M 변이 하나가 클래스 I 전부를 없애는 이유는?

🤔 확인 문제

종양 조직에서 클래스 I 이 안 보일 때, 변이인지 발현 억제인지 가르는 방법은?

🤔 확인 문제

클래스 I 을 전부 치운 종양세포가 여전히 위험을 안는 이유는?