12강 / 20강

머무는 시간이 답을 정한다

운동학적 교정 · 글자 하나가 작용제를 길항제로 바꾼다

결합 세기 K_D 는 두 숫자의 비입니다.

K_D = k_off / k_on

k_on 은 만나서 붙는 속도, k_off 는 떨어지는 속도입니다. 그런데 TCR 을 연구해 보니 k_on 은 다들 비슷했습니다. 차이는 거의 전부 k_off 에 있었습니다.

k_off 의 역수가 머무는 시간입니다. 반감기라고 불러도 됩니다. 좋은 작용제는 몇 초, 약한 것은 1초 미만입니다.

고등학생머무는 시간이 답을 정한다

결합의 세기(KD)는 두 값의 비다.

KD = k_off / k_on

값	뜻
k_on	얼마나 빨리 붙나
k_off	얼마나 빨리 떨어지나

T세포는 두 번째를 본다

같은 KD 라도 빨리 붙고 빨리 떨어지는 것과 천천히 붙고 천천히 떨어지는 것이 있다.

T세포 활성화를 정하는 것은 머무는 시간(1/k_off)이다.

얼마나 세게 붙느냐가 아니라 얼마나 오래 붙어 있느냐가 신호를 정한다

왜 시간이 답이 되나 — 운동학적 교정

TCR 이 pMHC 에 붙는다고 곧바로 신호가 나가지 않습니다. Lck 가 CD3 꼬리의 첫 자리를 인산화하고, 다음 자리를 인산화하고, ZAP-70 이 와서 붙고… 여러 단계를 거칩니다.

결정적인 것은 이것입니다. 중간에 떨어지면 지금까지 밟은 단계가 사라집니다. 인산기가 즉시 떨어져 나가요. 처음부터 다시입니다.

신호가 나갈 확률 = ( k_p / (k_p + k_off) )^N

N 은 밟아야 할 단계 수입니다. 지수가 붙어 있다는 것이 핵심이에요. 머무는 시간이 조금 길어지면 신호가 훨씬 세집니다.

Timothy McKeithan 이 1995년에 이 모형을 제안했습니다. 원래 리보솜이 아미노산을 잘못 넣지 않는 원리에서 온 발상입니다.

반감기 0.5초와 5초 사이에서 신호가 19배 벌어집니다 (단계 4일 때).

Python 브라우저에서 실행

# 머무는 시간이 신호를 얼마나 바꾸나
import thla

print(f"{'반감기(초)':>10}{'k_off':>10}{'단계2':>10}{'단계4':>10}{'단계6':>10}")
for t in [0.2, 0.5, 1, 2, 3, 5, 10, 20]:
    row = f"{t:>10.1f}{thla.koff(t):>10.3f}"
    for n in [2, 4, 6]:
        row += f"{thla.proofread(t, steps=n):>10.4f}"
    print(row)
print()
print("단계가 많을수록 시간 차이가 크게 벌어집니다.")

고등학생운동학적 교정

왜 시간이 중요한가? 신호 전달에 시간이 걸리기 때문이다.

단계	필요한 시간
TCR 이 pMHC 에 붙음	—
Lck 이 CD3 를 인산화	시간이 걸림
ZAP-70 이 모임	더 걸림
신호가 확정됨	몇 초

중간에 떨어지면 처음부터 다시

인산화가 완성되기 전에 떨어지면 인산기가 다시 제거된다(CD45 등에 의해).

그러니 충분히 오래 붙어 있어야 신호가 완성된다.

단계마다 시간이 걸리는 회로는 저절로 시간 문턱을 갖는다

이 비선형성이 '거의 같은 두 조각'을 갈라놓습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 배수로 보면 더 뚜렷하다
import thla

base = thla.proofread(0.5, steps=4)
print("반감기 0.5초를 1 로 놓았을 때")
for t in [0.5, 1, 2, 5, 10]:
    r = thla.proofread(t, steps=4) / base
    print(f"   {t:>5.1f}초  {r:>7.1f}배  " + "█" * max(1, int(r * 2)))
print()
print("결합 시간이 10배 늘면 신호는 19배가 됩니다 — 선형이 아닙니다.")

단계 수 N 이 커질수록 문턱이 날카로워집니다.

Python 브라우저에서 실행

# 그림으로
import matplotlib.pyplot as plt
import numpy as np
import thla

t = np.linspace(0.1, 12, 300)
fig, ax = plt.subplots(figsize=(8, 4.2))
for n, col in [(1, "#B9C4D8"), (2, "#8DA5CC"), (4, "#4C7DE0"), (8, "#22357A")]:
    ax.plot(t, [thla.proofread(x, steps=n) for x in t], lw=2.2, color=col, label=f"N = {n}")
ax.axvline(1.0, ls="--", c="#E8483F", lw=1.2)
ax.set_xlabel("complex half-life (s)")
ax.set_ylabel("P(signal completes)")
ax.legend(title="proofreading steps")
plt.show()

고등학생글자 하나가 작용제를 길항제로

펩타이드의 아미노산 하나만 바꾸면 T세포의 반응이 완전히 달라질 수 있다.

펩타이드	머무는 시간	결과
원래 (작용제)	길다	완전 활성화
변형 1 (부분 작용제)	중간	일부 기능만
변형 2 (길항제)	짧다	오히려 억제

길항제가 왜 억제하나

짧게 붙었다 떨어지면 불완전한 신호 가 간다. 그것이 음성 조절 회로 를 켠다.

그러면 진짜 작용제가 와도 반응이 약해진다.

신호가 없는 것과 약한 신호가 있는 것은 다르다 — 후자가 억제를 만든다

글자 하나가 답을 뒤집는다

이 모형의 가장 유명한 확인 실험이 변형 펩타이드 리간드 입니다. 좋은 조각에서 아미노산 하나만 바꿉니다.

조각	머무는 시간	T세포가 하는 일
원래 조각 (작용제)	길다	증식 · 사이토카인 · 죽이기 — 전부 한다
글자 하나 바꿈 (부분 작용제)	중간	일부만 한다 — 사이토카인은 내는데 증식은 안 한다
글자 하나 더 바꿈 (길항제)	짧다	아무것도 안 할 뿐 아니라 원래 조각의 반응까지 막는다

같은 TCR, 같은 접시, 거의 같은 조각. 달라진 것은 머무는 시간뿐입니다. 그런데 세포의 행동이 질적으로 달라집니다.

고등학생이 원리의 응용

분야	응용
자가면역 치료	변형 펩타이드로 자가반응 T세포를 잠재움
백신 설계	머무는 시간이 긴 변형 항원 (heteroclitic)
TCR 공학	k_off 를 조절해 특이성 유지
알레르기	변형 알레르겐 면역요법

두 번째가 실제로 쓰인다

종양 항원은 자기 단백질 이라 T세포가 잘 반응하지 않는다. 아미노산 하나를 바꿔 MHC 결합을 강화하면 같은 T세포가 더 잘 활성화된다.

그리고 그렇게 활성화된 T세포가 원래 항원도 알아본다.

인식의 물리를 알면 그것을 조절하는 설계가 가능해진다

🤔 확인 문제

TCR 이 조각을 구별하는 데 가장 결정적인 물리량은?

🤔 확인 문제

운동학적 교정 모형에서 지수 N 이 커지면?

🤔 확인 문제

길항제 펩타이드의 특징은?