15강 / 20강

남의 접시에는 왜 그렇게 세게 반응하나

동종반응성 1~10% · 보통 외래항원의 1만 배 · 4강 논쟁의 가장 큰 증거

장기 이식에서 가장 먼저 부딪히는 벽이 있습니다. 남의 조직을 넣으면 받는 사람의 T세포가 즉시, 그리고 아주 세게 달려듭니다.

얼마나 세게인지 숫자로 보면 이상합니다.

보통 외래항원 하나

그 조각에 반응하는 T세포는 10만~100만 명 중 하나. 처음 만나면 며칠에 걸쳐 불어나야 겨우 보입니다.

남의 HLA

반응하는 T세포가 1~10%. 백 명 중 한 명에서 열 명입니다. 불릴 것도 없이 처음부터 보입니다.

1만 배에서 10만 배 — 이 간극을 동종반응성(alloreactivity) 이라고 부른다

이 숫자는 문헌에서 가져온 값입니다. 이 강의가 잰 값이 아닙니다. 그런데 이 숫자가 4강에서 끝내지 못한 논쟁의 한복판에 있습니다.

고등학생남의 접시에 세게 반응한다

이식된 장기를 몸이 거부하는 반응은 유난히 격렬 하다. 왜 그럴까?

대상	반응하는 T세포 비율
보통 외래 항원	약 0.0001~0.001%
남의 MHC	1~10%

1만 배 차이다. 이것이 동종반응성 이다.

한 번도 만난 적 없는 것에 이렇게 강하게 반응하는 것은 설명이 필요하다

설명은 두 갈래입니다

🍱

가짓수가 많아서

낯선 접시 하나에는 그 세포의 자기 조각이 전부 실려 있습니다. 나에게는 그 조합이 전부 처음입니다. 낯선 pMHC 가 한 가지가 아니라 수천 가지예요.

🧱

밀도가 높아서

보통 항원은 세포 표면에 수십~수백 개 실립니다. 낯선 접시는 표면 전체가 그것입니다. 약한 TCR 도 문턱을 넘습니다.

🎯

그리고 배선

4강의 편향설이 맞다면, TCR 은 어떤 MHC 든 일단 쳐다보게 태어났습니다. 흉선에서 걸러진 적 없는 접시라면 걸릴 것이 없습니다.

셋은 서로 배타적이지 않습니다. 다 함께 일어납니다. 다만 세 번째가 사실이라면, 동종반응성은 면역계의 실수가 아니라 설계의 부작용입니다.

'낯선 접시'는 낯선 항원 하나가 아니라 낯선 항원 수천 개와 같습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 가짓수 설명의 뼈대 — 장난감 계산입니다
# 한 세포가 클래스 I 접시에 올려 두는 자기 조각의 가짓수는 어림 1만 가지.
self_pep = 10000

print(f"{'상황':<30}{'나에게 낯선 pMHC':>18}")
print("-" * 48)
print(f"{'내 접시 + 낯선 조각 하나':<30}{1:>18,}")
print(f"{'낯선 접시 + 내 조각 전부':<30}{self_pep:>18,}")
print()
print(f"{self_pep:,} 배.")
print("문헌의 1만~10만 배와 자릿수가 맞습니다.")
print("정확한 값이 아니라 자릿수만 보는 계산입니다.")

고등학생왜 이렇게 세나 — 두 설명

설명	내용
배선 편향	TCR 이 어떤 MHC 든 쳐다보게 되어 있음 (4강)
펩타이드 다양성	남의 MHC 는 다른 펩타이드 목록 을 제시함

두 번째를 자세히 보자

MHC 가 다르면 홈 모양 이 다르고, 그러면 제시하는 펩타이드가 통째로 달라진다.

그러니 남의 MHC 는 수천 가지 새로운 pMHC 조합 을 한꺼번에 내민다. "항원 하나" 가 아니라 "항원 수천 개" 를 만나는 셈이다.

1만 배라는 숫자가 두 설명의 합으로 자연스럽게 나온다

8강에서 본 그림이 그대로 다시 나옵니다. 다형성은 TCR 이 닿는 곳에 몰려 있습니다.

Python 브라우저에서 실행

# 그런데 접시의 어디가 다른가 — 이건 진짜로 셉니다
import thla

h = thla.hla("A")
print("HLA-A · 사람마다 다른 자리가 어느 도메인에 있나")
print("(가장 흔한 아미노산이 99% 미만인 자리를 셉니다)")
print()
for dom in ["α1", "α2", "α3"]:
    s = h[h["domain"] == dom]
    var = int((s["top_frac"] < 0.99).sum())
    bar = "█" * max(1, int(40 * var / len(s)))
    print(f"   {dom}  자리 {len(s):>3}   다른 자리 {var:>3}  {bar}")
print()
print("α1·α2 는 홈, α3 는 CD8 이 잡는 받침대입니다(9강).")
print("낯선 것은 대부분 홈입니다 — TCR 이 보는 바로 그 면.")

고등학생흉선에서 안 걸러진 것

흉선은 자기 MHC 에 너무 세게 반응하는 T세포를 제거한다. 그런데 남의 MHC 는 흉선에 없다.

대상	흉선에서 걸러졌나
자기 MHC + 자기 펩타이드	걸러짐
남의 MHC	안 걸러짐

그래서 반응이 남아 있다

자기 조직에 대한 반응은 미리 제거되었지만, 남의 MHC 에 대한 반응은 제거할 기회가 없었다.

진화적으로 장기 이식은 없던 상황 이니 그것을 대비할 필요가 없었다.

면역계가 준비하지 않은 상황에서 반응이 가장 격렬하다

임상에서 이 숫자가 하는 일

상황	누가 누구를 공격하나	부르는 이름
신장·간·심장 이식	받는 사람의 T세포 → 이식한 장기	거부반응
조혈모세포 이식	준 사람의 T세포 → 받는 사람의 몸	이식편대숙주병 (GVHD)
조혈모세포 이식	준 사람의 T세포 → 남은 백혈병 세포	이식편대백혈병 (GVL)

마지막 줄이 중요합니다. 같은 반응이 병이기도 하고 치료이기도 합니다. GVHD 를 완전히 없애면 백혈병 재발이 늘어납니다. 그래서 임상은 이 반응을 없애는 것이 아니라 조절하려고 합니다.

HLA 를 맞추는 일이 여기서 나옵니다. 조혈모세포 이식에서는 보통 HLA-A · B · C · DRB1 네 유전자를 두 벌씩, 여덟 자리를 맞춥니다. 8/8 이라고 부르는 그 숫자예요.

고등학생임상적 함의

상황	동종반응의 결과
장기 이식	거부 — HLA 매칭이 중요
조혈모세포 이식	이식편대숙주병 (GvHD)
수혈	대개 문제 없음 (적혈구에 MHC 없음)
동종 세포치료	거부와 GvHD 둘 다

그런데 좋게 쓰기도 한다

백혈병 이식에서 이식편대백혈병(GvL) 효과가 있다. 기증자 T세포가 남은 백혈병 세포를 공격한다.

GvHD 와 GvL 은 같은 기전 이다. 정상 조직을 공격하면 GvHD, 백혈병을 공격하면 GvL.

같은 반응이 어디를 향하느냐로 부작용이 되기도 치료가 되기도 한다

🤔 확인 문제

동종반응성이 보통 외래항원 반응보다 훨씬 세게 나타나는 이유로 옳지 않은 것은?

🤔 확인 문제

HLA-A 에서 사람마다 다른 자리가 가장 많이 몰려 있는 도메인은?

🤔 확인 문제

조혈모세포 이식에서 GVHD 를 완전히 없애면 생기는 문제는?