11강 / 20강

두 그룹 비교 ② — 반복이 적을 때의 함정

우연히 조용한 유전자가 1등이 되는 사고

보통의 t 검정은 이렇게 생겼습니다.

t = 평균 차이 ÷ √( 분산 × (1/n_a + 1/n_b) )

분모의 분산이 작으면 t 가 커집니다. 그런데 여기 함정이 있어요. 분산 자체를 샘플 4개와 3개로 추정했다는 것입니다.

동전을 네 번 던져 앞면이 네 번 나올 수도 있듯이, 어떤 유전자는 순전히 운으로 7개 샘플 값이 거의 똑같이 나옵니다. 그러면 분산이 0에 가까워지고, 분모가 0에 가까워지면…

고등학생우연히 조용한 유전자가 1등이 되는 사고

부제가 사고라고 부릅니다. 실제로 사고예요.

차이가 거의 없는데 1등이 된 유전자

어떻게 그런 일이

10강에서 봤죠 — t = 차이 ÷ 흩어짐. 분모가 우연히 아주 작으면 t 가 폭발합니다.

유전자	logFC	흩어짐	t
진짜 변한 것	−1.5	0.3	−5.0
Rassf3	−0.2	0.01	−20 ← 1등

차이는 7배 작은데 t 는 4배 크다

왜 흩어짐이 우연히 작아지나

반복이 3~4개뿐이라서요.

동전을 세 번 던져 다 앞면이 나올 확률은 12.5% 입니다. 드물지 않죠. 마찬가지로 세 값이 우연히 비슷할 확률도 꽤 높아요.

n 이 작으면 흩어짐 추정 자체가 못 미덥다

그리고 13,095개나 됩니다

/stat 14강의 그 논리 — 많이 시도하면 드문 일이 반드시 일어난다.

13,095개 중에 우연히 아주 조용한 유전자가 반드시 몇 개는 있습니다.

그리고 그것들이 순위표 맨 위를 차지한다

그래서 순위표를 조심해야 합니다

t 값으로 정렬한 상위 10개를 보면 진짜 발견이 아니라 우연히 조용한 것들이 섞여 있어요.

12강이 이걸 고칩니다.

고등학생실제로 일어난 사고

note 가 실제 사례를 듭니다. 지어낸 이야기가 아니에요.

Rassf3 가 보통의 t 검정에서 1등이 되었다

뭐가 문제인가

확인할 것	Rassf3
logFC (실제 차이)	작다
분산	아주 작다
t 값	크다 → 1등
생물학적으로 말이 되나	근거 없다

통계만 보면 1등, 실제로는 아무것도 아니다

이런 걸 어떻게 알아채나

두 값을 함께 보면 됩니다.

t 만 보면 → 속는다
t 와 logFC 를 함께 보면 → 이상한 게 보인다

t 는 큰데 logFC 가 작으면 의심하라

16강의 화산도가 정확히 이걸 보여 주는 그림입니다 — 가로가 logFC, 세로가 유의성이니까요.

비유 — 성적이 안 변한 학생이 1등

"가장 성적 변화가 뚜렷한 학생" 을 뽑는데, 매번 정확히 같은 점수를 받는 학생이 1등이 됐습니다.

왜냐면 변동이 0 이라 아주 작은 변화도 통계적으로 유의해 보였거든요.

"안정적" 이 "의미 있다" 로 둔갑한다

말이 안 되죠. 그런데 수식은 그렇게 계산합니다. 그래서 사람이 확인해야 합니다.

분모가 작으면 무엇이든 1등이 됩니다 — 반복이 적을 때의 대표적 사고.

Python 브라우저에서 실행

import numpy as np
import bio

L = bio.logcpm(); M = L.values
a, b = M[:, :4], M[:, 4:]
lfc = b.mean(1) - a.mean(1)
s2 = np.maximum((a.var(1, ddof=1)*3 + b.var(1, ddof=1)*2) / 5, 1e-8)

t_보통 = lfc / np.sqrt(s2 * (1/4 + 1/3))       # 보정 없는 보통의 t

순위 = np.argsort(-np.abs(t_보통))
print("보통의 t 검정 상위 5개 — 뭔가 이상합니다")
print(f"{'유전자':12s}{'log2FC':>9s}{'분산':>12s}{'t':>9s}")
for i in 순위[:5]:
    print(f"{L.index[i]:12s}{lfc[i]:+9.2f}{s2[i]:12.2e}{t_보통[i]:+9.1f}")

print()
print(f"전체 분산의 중앙값: {np.median(s2):.4f}")
print("→ 1등 유전자의 분산이 중앙값보다 수백 배 작습니다.")
print("   변화가 커서 1등이 아니라, '우연히 조용해서' 1등입니다.")

고등학생분모가 작으면 무엇이든 1등이 됩니다

캡션의 이 문장이 11강의 결론입니다.

분모가 작으면 무엇이든 1등이 된다

수학적으로 보면

t = 차이 ÷ 흩어짐 에서 흩어짐이 0 에 가까워지면 t 는 무한대로 갑니다.

흩어짐	차이가 0.1일 때 t
1.0	0.1
0.1	1
0.01	10
0.001	100

분모가 10분의 1이면 t 는 10배

그런데 흩어짐이 정말 0.001 일까

아닙니다. 4개를 재서 우연히 그렇게 나온 거예요.

더 많이 재면 훨씬 큰 값이 나왔을 겁니다.

추정값을 참값처럼 쓴 것이 문제다

그럼 어떻게 해야 하나

두 가지 길이 있습니다.

방법	어떻게	가능한가
더 많이 잰다	반복을 늘린다	돈·시간 (1강)
정보를 빌린다	다른 유전자에서	12강

두 번째가 limma 의 발상이다

빌린다는 게 무슨 뜻인가

13,095개 유전자가 다 같이 측정되었습니다. 그러니 전체적으로 흩어짐이 어느 정도인지 알 수 있어요.

그 정보를 써서 극단적으로 작은 분산을 끌어올리는 겁니다.

혼자 재면 못 믿을 값도, 여럿과 견주면 보정할 수 있다

🎮 반복 수를 바꿔 보기

같은 참값에서 샘플을 뽑아 t 를 계산해 봅니다. n 을 3~4로 두면 버튼을 누를 때마다 t 가 얼마나 요동치는지, n 을 20으로 올리면 얼마나 얌전해지는지 비교해 보세요.

해결의 실마리 — 우리에게는 유전자가 13,095개 있다

유전자 하나만 놓고 보면 샘플이 7개뿐이라 어쩔 도리가 없습니다. 그런데 우리 표에는 유전자가 13,095개 있습니다. 그 유전자들 모두가 같은 실험, 같은 기계, 같은 조건에서 측정됐어요.

즉, "이 실험에서 유전자 하나의 분산은 대체로 이만하다" 는 정보를 13,095개로부터 얻을 수 있습니다. 그리고 그 정보를 각 유전자에게 빌려주면 됩니다.

유전자 혼자 판단 😵

샘플 7개로 잰 분산을 그대로 믿는다
→ 우연히 작으면 t 폭발

이웃 13,095개에게 묻기 😊

전체가 알려 준 "보통의 분산" 쪽으로
각 유전자 분산을 조금 끌어당긴다

이 아이디어가 limma 라는 도구를 유명하게 만든 경험적 베이즈(empirical Bayes) 이고, 다음 강에서 그것을 직접 구현합니다.

고등학생빌려오는 것이 왜 정당한가

퀴즈가 묻습니다 — "13,095개에서 분산 정보를 빌려온다는 발상이 정당한 까닭은?"

같은 실험 · 같은 조건에서 측정된 유전자들이기 때문

공통된 것이 있습니다

공통	설명
같은 시료	같은 세포에서 나왔다
같은 기계	같은 시퀀서로 읽었다
같은 처리	같은 사람이 같은 날

기술적 잡음은 유전자마다 비슷하다

그러니 "이 실험에서 흩어짐이 대체로 얼마인가" 를 전체에서 추정할 수 있습니다.

비유 — 학급 평균으로 보정하기

어떤 학생이 한 과목만 시험을 봤습니다. 그 점수 하나로 실력을 판단하기 어렵죠.

그런데 반 전체의 점수 분포를 알면 "이 점수가 어느 정도인지" 짐작할 수 있습니다.

개인의 정보가 부족할 때 집단의 정보를 빌린다

통계에서 이걸 뭐라고 하나

수축(shrinkage) 또는 정보 공유(information sharing) 라고 합니다. 아주 강력한 발상이에요.

그런데 공짜는 아닙니다

얻는 것	내주는 것
분산 추정이 안정해진다	정말 특이한 유전자도 평균 쪽으로 끌린다

또 그 구조 — 한쪽을 얻으면 한쪽을 내준다

그래도 얻는 게 훨씬 크다는 게 20년 넘게 확인되었습니다. 그래서 limma 가 표준 도구가 됐어요.

🤔 확인 문제

반복이 적을 때 보통의 t 검정이 위험한 이유는?

🤔 확인 문제

Rassf3 가 보통의 t 검정에서 1등이 된 진짜 이유는?

🤔 확인 문제

13,095개 유전자에서 '분산 정보를 빌려온다'는 발상이 정당한 까닭은?