Lesson 16 of 20

단백질 — 서열에서 접힌 모양으로

AlphaFold 가 CASP14 에서 한 일

단백질은 아미노산이 줄줄이 이어진 것이고, 그 줄이 접혀서 모양을 이룹니다. 그리고 모양이 기능을 정합니다 — /chem 강의의 그 이야기죠.

서열은 싸게 읽을 수 있는데 모양은 그렇지 않았습니다. 결정을 만들어 X선을 쬐거나 저온전자현미경을 써야 했고, 한 단백질에 몇 년이 걸리기도 했어요.

2020년, 이 문제의 성격이 바뀌었습니다.

High school서열에서 접힌 모양으로

딥러닝이 과학의 오랜 문제를 푼 대표적 사례입니다.

문제 — 아미노산 순서만 알 때 3차원 모양을 맞히기

왜 어려운 문제였나

이유	설명
경우의 수	가능한 접힘이 천문학적
물리 계산	원자 단위로 너무 느리다
실험이 비싸다	구조 하나에 수개월~수년

50년 된 문제였다 — 1972년 노벨상 강연에서 제기됐다

왜 중요한가

구조를 알면	가능해지는 것
약이 붙을 자리	신약 설계
돌연변이의 영향	질병 이해
기능 추정	—

서열은 수억 개 있는데 구조는 수십만 개 뿐이었다

비유 — 접힌 종이학과 펼친 종이

펼친 종이의 접은 자국만 보고 완성된 학의 모양을 알아맞히는 문제입니다.

알 수 있는 것	맞혀야 할 것
1차원 순서	3차원 배치

차원이 늘어나는 문제 — 정보가 모자란 것처럼 보인다

CASP14 (2020)

CASP 는 2년마다 열리는 구조예측 대회입니다. 아직 공개되지 않은 구조를 주최 측이 쥐고, 참가 팀이 서열만 보고 맞힙니다 — 완벽한 시험자료예요(/ml 4강).

	AlphaFold 2 의 성적
전체 중앙 GDT_TS	92.4 / 100
가장 어려운 표적들에서	87
GDT_TS 가 뜻하는 것	예측한 원자가 실제 위치에 얼마나 가까운가

90 안팎은 실험으로 푼 구조와 견줄 만하다고 이야기되는 수준입니다. 논문은 Jumper J, et al. Nature 596:583–589 (2021) 입니다.

그리고 그 뒤 공개 데이터베이스에 약 2억 개(100만 종)의 예측 구조가 실렸습니다(2022년 7월). 2024년에는 2억 1,400만 개가 되었고요.

High schoolAlphaFold 가 CASP14 에서 한 일

2020년의 결과가 왜 충격이었는지 봅시다.

기존 최고 성적을 단숨에 넘어 실험 수준에 근접했다

점수로 보면

대회	최고 GDT 점수
2016	약 40
2018 (AlphaFold 1)	약 60
2020 (AlphaFold 2)	약 90 ⭐

90 은 실험으로 푼 구조와 견줄 수준이다

무엇을 조합했나

요소	이 강의
진화 정보 (MSA)	15강의 공진화 ⭐
어텐션	13강 — 먼 잔기끼리 연결
기하 표현	3차원을 직접 다룬다
반복 정제	답을 여러 번 다듬는다

새 부품이 아니라 도메인 지식과 결합한 것이 핵심이다

가장 중요한 교훈

순수 딥러닝이 아니라 — 생물학을 구조에 넣었다

넣은 지식	어디에
진화적 관련 서열이 정보를 준다	MSA 입력
단백질은 강체 조각의 배열	기하 모듈
회전·이동에 불변해야	구조 표현

11강의 이야기 — 맞는 가정을 넣으면 자료가 덜 든다

"딥러닝을 크게 하면 된다" 가 아니었습니다. 문제를 이해한 사람들이 만든 구조였어요.

여러 종의 서열을 나란히 놓으면 <b>함께 변하는 자리</b>가 보입니다. 그것이 접점의 실마리예요.

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# 왜 서열만으로 구조를 알 수 있나 - 공진화라는 실마리
import numpy as np
rng = np.random.default_rng(181)

# 접힌 뒤 맞닿는 두 자리는 함께 변한다 - 한쪽이 커지면 다른 쪽이 작아지는 식으로
L, N = 30, 800
contacts = [(3, 27), (8, 21), (12, 16)]     # 실제로 맞닿는 세 쌍

msa = rng.integers(0, 4, (N, L))            # 여러 생물종의 같은 단백질 서열
for i, j in contacts:
    msa[:, j] = (3 - msa[:, i] + rng.integers(0, 4, N) * (rng.random(N) < 0.15)) % 4

def mutual_info(a, b):
    mi = 0.0
    for x in range(4):
        for y in range(4):
            pxy = np.mean((a == x) & (b == y))
            px, py = np.mean(a == x), np.mean(b == y)
            if pxy > 0: mi += pxy * np.log(pxy / (px * py))
    return mi

pairs = []
for i in range(L):
    for j in range(i+3, L):
        pairs.append((mutual_info(msa[:, i], msa[:, j]), i, j))
pairs.sort(reverse=True)

print("서열 여러 종을 나란히 놓고, 함께 변하는 자리 쌍을 찾는다")
print()
print("  순위   자리 쌍     상호정보   실제로 맞닿나")
for r, (mi, i, j) in enumerate(pairs[:6], 1):
    hit = "예" if (i, j) in contacts else "-"
    print(f"  {r:4d}   {i:2d} - {j:2d}   {mi:10.4f}   {hit}")
print()
print("맞닿는 세 쌍이 위로 올라온다.")
print("서열만 보고도 '이 둘은 접힌 뒤 가까이 있겠구나' 를 짐작할 수 있는 것이다.")
print()
print("AlphaFold 는 이 실마리를 어텐션(13강)으로 다룬다 -")
print("서열상 멀리 떨어진 자리끼리 직접 보게 하는 구조라 잘 맞는다(12강).")

High school모형이 '모른다' 고 말한다

note 가 짚은 이 점이 실용성의 열쇠였습니다.

AlphaFold 는 자기 예측의 신뢰도를 함께 낸다 — pLDDT

왜 이게 그렇게 중요한가

모형	쓸 수 있나
90% 정확하지만 어디가 틀렸는지 모른다	못 쓴다 ⚠
90% 정확하고 어디가 확실한지 안다	쓸 수 있다 ✔

틀릴 수 있어도 어디를 믿을지 알면 결정에 쓸 수 있다

pLDDT 읽는 법

값	해석
> 90	매우 신뢰 — 곁사슬까지
70~90	주사슬은 믿을 만
50~70	조심
< 50	믿지 말 것 — 무질서 영역일 수도 ⭐

낮은 점수가 정보이기도 하다 — "여기는 원래 흐물흐물하다"

/ml 10강과 이어집니다

이것이 보정의 문제다 — "0.9 라고 한 것이 정말 0.9 인가"

AlphaFold 의 pLDDT 는 실제로 잘 보정돼 있습니다. 그게 신뢰를 얻은 큰 이유예요.

비유 — 일기예보와 신뢰구간

예보	쓸모
"내일 비"	—
"비 확률 30%"	우산을 챙길지 판단된다 ✔

불확실성을 숨기지 않는 것이 더 유용하다

이건 모든 예측 모형이 배워야 할 태도입니다. "모른다" 고 말할 줄 아는 모형이 더 쓸모 있어요.

High school구조를 안다고 기능을 아는 것은 아니다

note 의 이 경고가 과장을 바로잡습니다.

구조는 사진 한 장이다 — 단백질은 움직인다

구조로 알 수 없는 것들

모르는 것	설명
동역학	어떻게 움직이나
결합 상대	무엇과 붙나
조건 의존	pH · 이온 · 다른 단백질
여러 상태	활성/비활성 두 모양일 수 있다
변형 · 수식	인산화 등

AlphaFold 는 대개 하나의 상태만 준다

그리고 예측이 어려운 경우

대상	어려움
무질서 영역	정해진 구조가 없다
돌연변이 효과	한 잔기 바꿔도 예측이 거의 안 변한다 ⚠
복합체	개선됐지만 여전히 어렵다

두 번째가 중요하다 — 변이의 영향을 보는 데는 부적합하다

왜 그런가

AlphaFold 는 진화 정보에 크게 기댑니다. 한 잔기를 바꿔도 MSA 는 거의 그대로죠.

모형의 입력이 안 바뀌면 출력도 안 바뀐다

비유 — 정지 사진과 동영상

매체	알 수 있는 것
사진	모양 · 배치
동영상	어떻게 움직이나 · 무엇을 하나

사진만으로 "이 사람이 무슨 일을 하는가" 를 다 알 수는 없다

/ml 20강의 이야기입니다 — 맞히는 것과 아는 것은 다릅니다.

🤔 Check yourself

CASP 대회가 구조예측 방법을 평가하기에 좋은 이유는?

Answer 예측을 제출한 뒤에 정답이 공개됩니다 — /ml 4강이 말한 '손도 대지 않은 자료' 의 이상적인 형태예요. 정보 누출이 구조적으로 불가능합니다.